凝胶

高分子凝胶在药剂学中的应用

14药物制剂

陆今成 2016/10/20

高分子凝胶在药剂学中的应用

114508048 陆今成 14药物制剂

（甘肃中医药大学）

摘要：通过资料了解高分子凝胶在药剂学中的各种应用，通过查阅各方面的文献资料，高分子凝胶在化学膜、化学阀、化学机械器件、药物的控制释放、人工触觉系统等方面在药剂学中的应用。我国智能高分子材料的开发与研究存在着不足，与世界先进水平相比有很大的差距，影响了我国信息、航天，航空、能源、建筑材料、航海、船舶、军事等诸多部门的发展。国外智能高分子材料正处于研究开发阶段，各发达国家都是对其相当重视。因此，21世纪智能高分子材料会被更加广泛应用。

关键词：高分子凝胶 药剂学 应用

Polymer gel application in pharmacy

114508048 陆今成 14Pharmaceutical preparations

Abstract: the application of polymer gel through profiles in pharmacy, by looking at various aspects of literature, the polymer gel in the chemical film, chemical valve,

chemical mechanical device, the control of drug release, is playing an important artificial touch system, etc. Research and development of intelligent polymer materials in our country there is insufficient, has a great gap compared with the advanced world level, affected our country information, aerospace, aviation, energy, building materials, the development of navigation, Marine, military, and many other departments. Foreign

intelligence in polymer material research and development, the developed countries are think highly of it. Therefore, in the 21st century intelligent polymer materials can be more widely used.

Keywords: polymer gel application pharmacy

美国约翰·霍普金斯大学医学院报告称，他们开发出一种新型水凝胶生物材料，在软骨修复手术中将其注入骨骼小洞，能帮助刺激病人骨髓产生干细胞，长出新的软骨。在临床试验中，新生软骨覆盖率达到86%，术后疼痛也大大减轻。论文发表在2013年1月9日出版的《科学·转化医学》上

埃里希还说，研究小组正在开发下一代移植材料，水凝胶和黏合剂就是其中之一，二者将被整合为一种材料。此外，她们还在研究关节润滑和减少发炎的技术。

加拿大最新的研究显示，水凝胶（Hydrogel）不仅有利于干细胞（Stem cell）移植，也可加速眼睛与神经损伤的修复。研究团队指出，像果冻般的水凝胶是干细胞移植的理想介质，可以帮助干细胞在体内存活，修复损伤组织。

中国科学院兰州化学物理所研究员周峰课题组利用分子工程，设计制备出一种具有双交联网络的超高强度水凝胶，大大提高了水凝胶的机械性能。相关研究已发表于《先进材料》。

据国外媒体报道，美国加州大学圣迭戈分校的纳米科学工程师日前研发出了一种凝胶，这种凝胶中含有能够吸附细菌毒素的纳米海绵。这 种凝胶有望用于治疗抗药性金黄色葡萄球菌

（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA。这种细菌产生了对所有青霉素的抗药性，常常被称作“超级细菌”）导致的皮肤和伤口上的感染。在不使用抗生素的情况下，这种“纳米 海绵水凝胶”能够把被抗药性金黄色葡萄球菌感染的小鼠皮肤上的损伤减小到最小。这项研究日前发表在学术期刊《先进材料》（Advanced Materials）上。

作为一种高吸水高保水材料，水凝胶被广泛用于多种领域，如：干旱地区的抗旱，在化妆品中的面膜、退热贴、镇痛贴、 农用薄膜、建筑中的结露防止剂、调湿剂、石油化工中的堵水调剂，原油或成品油的脱水，在矿业中的抑尘剂，食品中的保鲜剂、增稠剂，医疗中的药物载体等等。值得注意的是，不同的应用领域应该选用不同的高分子原料，以满足不同的需求。

高分子凝胶的定义。

凝胶是在橡胶中线型分子经交联后形成网状结构的不溶不熔性凝胶。常分为干胶凝胶和胶乳凝胶。前者是指线型生胶经交联后形成不溶于苯或甲苯等溶剂的冻状交联聚合物；而后者是指胶乳粒子因受化学或物理作用失去流动性、胶粒聚集变成含水胶乳粒子的聚集体，它不是真正的凝胶，可以溶解在甲苯之类的溶剂中。 凝胶是一种特殊的分散体系，其中胶体颗粒或高聚物分子相互连接，搭成架子，形成空间网状结构，液体或气体充满在结构空隙中。其性质介于固体和液体之间，从外表看，它成固体状或半固体状，有弹性；但又和真正的固体不完全一样，其内部结构的强度往往有限，易于破坏。 天然橡胶中有10%到70%的凝胶，因为树种、产地、割胶季节、溶剂不同，凝胶变化范围比较宽，凝胶中有炼胶可以被破开的松散凝胶，也有炼胶不能破开的紧密凝胶，紧密凝胶约120nm左右，分布在固体胶中，紧密凝胶对NR的强度，特别是未硫化胶的强度有贡献；而SBR生胶中凝胶含量很少，但在加工温度120℃以上时易产生凝胶，为后加工带来困难； 凝胶的危害： 1.凝胶会降低硫化橡胶的强度 2.会使配合剂分散不良 3.会影响加工性能，会使胶料表面粗糙，边缘不规整，自粘性差 防止凝胶共混时候要严格控制温度，调整配方，加入防老剂阻止凝胶生成，混炼后应充分冷却；对于已经产生凝胶的胶料，可采用小辊距小容量在开炼机上精炼，并可分段进行，有利于消除凝胶。 凝胶是橡胶的一种热氧老化的体现，不但在含硫的载硫体的未硫化胶中出现。而且在不含任何载硫体的未硫化胶中也会出现，出现最多的是NR/IR/BR胶因为这几种链烯烃类橡胶在热氧老化过程中对氧的吸收最快，老化性能最差。在老化的进程中，首先是生成氢过氧化化合物，现由这种化合物催化橡胶老化、交联、链段终止。这几种橡胶的抗老化诱导期最短，那么它的老化期相对大地缩短。在老化过程中，天然胶主要是橡胶分子裂解、交联。同时反应时生成酮、醛、水等。所以会出现发粘现象。而合成橡胶的都是产生交联为主，硫化胶会有死料的感觉。这主要是老化交联所至的，它在老化进程中，氢过氧化化合物与橡胶裂解时分解出的C--H-化合物交联形成--C-C--键。随着停放越久，凝胶现象越严重。仍至会出现完全死料。所以说凝胶会严重影响胶料的物性。但凝胶会有利于永久性压缩变型。 凝胶一般指单纯由热引起的老化效应，指额外的交联反应，（硬化）；同时它也指合成橡胶的生胶，尤其是SBR或NBR在高温加工过程中发生的反应。凝胶的本质是一种力化学反应；高温、高剪切的条件下，分子链发生断裂，形成自由基，自由基很快又接枝到其它大分子链上被湮灭过程，就是凝胶反应的过程。在橡胶加工过程中，存在凝胶反应的加工条件是高温、高剪切。比如密炼机高速混炼过程；挤出过程中，很大压力胶料通过一个很小口型；注射转移模压硫化过程，胶料通过很小注射口。Vulkanox BKF具有抗凝胶能力。凝胶原因是生胶或者混炼胶遭受到高温、高剪切应力的加工条件，即密炼机热混炼过程中。这将导致凝胶含量增长和加工性能的损失，这种产品特别适合应用于丁苯橡胶、顺丁橡胶、丁腈

橡胶中，添加0.2-0.5 pbw BKF即可消除凝胶现象。) 双官能团酚 类 Vulkanox BKF（BPH）：2,2'-亚甲基-双(4-甲基-6-叔丁基苯酚)，白色至浅褐色粉末. 高分子凝胶结构的特点就三维网络或局部有序结构。 网络可以是通过共价键而形成的永久性结构，与硫化橡胶相似；也可以是由离子键或次价键所构成的暂时 网络。 网络结构的剐性和强度使凝胶能够承受弹性形变以及吸收大量的液体。

高分子凝胶的分类

高分子凝胶可分为水凝胶和有机凝胶两类。今天我们主要谈谈水凝胶。

水凝胶（Hydrogel）是以水为分散介质的凝胶。具有网状交联结构的水溶性高分子中引入一部分疏水基团和亲水残基，亲水残基与水分子结合，将水分子连接在网状内部，而疏水残基遇水膨胀的交联聚合物。是一种高分子网络体系，性质柔软，能保持一定的形状，能吸收大量的水。

形成原理：凡是水溶性或亲水性的高分子，通过一定的化学交联或物理交联，都可以形成水凝胶。

这些高分子按其来源可分为天然和合成两大类。天然的亲水性高分子包括多糖类（淀粉、纤维素、海藻酸、透明质酸，壳聚糖等）和多肽类（胶原、聚L-赖氨酸、聚L-谷胺酸等）。合成的亲水高分子包括醇、 丙烯酸及其衍生物类（聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚丙烯酰胺，聚N-聚代丙烯酰胺等）

用途：作为一种高吸水高保水材料，水凝胶被广泛用于多种领域，如：干旱地区的抗旱，在化妆品

中的面膜、退热贴、镇痛贴、 农用薄膜、建筑中的结露防止剂、调湿剂、石油化工中的堵水调剂，原油或成品油的脱水，在矿业中的抑尘剂，食品中的保鲜剂、增稠剂，医疗中的药物载体等等。值得注意的是，不同的应用领域应该选用不同的高分子原料，以满足不同的需求。

高分子凝胶的影响因素

（1）高分子形状对胶凝作用有影响,分子对称性越差,胶凝作用越强. （2）高分子溶液的浓度越大,对胶凝作用越有利.

（3）温度改变对高分子溶液胶凝也有影响.温度升高高分子的溶解度增大,不利于胶凝；温度降低则有利于胶凝.

（4）电解质对高分子溶液胶凝作用的影响与盐析作用有关.

（5）pH值对高分子溶液的胶凝作用亦有影响.对蛋白质溶液来说,在等电pH时,易于胶凝.

高分子凝胶在药剂学的应用

1. 蛋白质和多肽类药物的传递。

经皮给药在局部外用制剂中，凝胶对皮肤具有勃附性，可以控制药物的释放。Cafaggi等uy用poloxamer407为辅料制备了托芬那酸温度敏感型凝胶。实验证明P407能极大程度增加托芬那酸在水中的溶解性，同时研究还显示，凝胶的粘度随着温度的升高而显著增加，并且在皮肤温度下仍能保持该粘度。Miyazaki等[[20]合用了原位凝胶技术和纳米技术，将原位凝胶与纳米粒两种剂型结合起来。首先把AEI美辛制成粒径为 188 nm的聚氰基丙烯酸正丁醋纳米粒，然后将其载入25% P407凝胶用于透皮的研究。实验显示该制剂在6h内可以维持较高血药浓度，较小的粒径和P407的表而活性对促进药物透皮具有协同作用，增加P407凝胶勃度、延长了凝胶的贴敷时间的，同样可促进药物的累积透皮量。

缺点：随着生物工程技术的发展,越来越多的蛋白质多肽类药物应用于临床,但是由于

这类药物口服时易受胃肠道酶降解和肝脏的首过作用影响,且稳定性差,生物半衰期短,实践中如何有效地将此类药物传递到人体内,是药物治疗中面临的新课题,经皮给药途径是一种安全有效方便的给药方法,可以克服上述缺点,且由于皮肤不像其他黏膜含有大量的蛋白水解酶,有利于保持药物的稳定性。但是,由于皮肤角质层的屏障作用和该类药物的大分子量,高水溶性,用传统的被动扩散和通透促渗剂来增加该类药物的通透率很难达到理想的效果。直到近十几年来,物理促渗方法引入经皮药物导入领域并且取得不断的发展,使得大分子多肽类药物的经皮导入得以实现。 皮肤作为人体最大的器官,不像其他黏膜含有大量的蛋白水解酶,所以有利于保持药物的稳定性,经皮导入多肽和蛋白质避免了皮下注射和经消化道用药的缺点,为蛋白质药物的导入提供了一种方便有效的方式。然而,皮肤的角质层只允许亲脂性小分子药物通过,蛋白质药物分子量大且具有亲水性,不能透过皮肤角质层进入人体。为了克服皮肤的屏障作用,采用化学促渗剂,超声空化技术,电离导入技术,电致孔技术等方法来增加皮肤的通透性,以达到有效的药物渗透率。

2. 水凝胶可促进靶向给药。

2. 1温度敏感型原位凝胶

温度敏感型原位凝胶(Thermosensitive in SituGel)是一类对温度变化敏感的“智能型”高分子聚合物凝胶，即能对环境具有响应的新材料之一，广泛用于给药系统的智能化载体材料困。温度敏感型原位凝胶可随贮藏条件和用药部位的温度变化发生相转变形成非化学交联的半固体凝胶，这种水凝胶在室温下(20℃一25 0C)呈液态，当接触体液时((35一37 0C)立即发生相转变C6}。一般认为，温度敏感型原位凝胶的形成机制是由于温度改变后氢键或疏水作用也随之改变，从而导致聚合物的物理状态发生改变。由于温度的改变相对容易控制，且这种凝胶在体内外均适用，给药部位滞留时间长，生物利用度高，因此目前温度敏感型原位凝胶研究应用较为广泛C}}。常用载体材料有泊洛沙姆(Poloxamer)、普朗尼克(Pluronic)、纤维素衍生物(甲基纤维素、轻丙基甲基纤维素、乙基纤维素)、木葡聚糖等Cs7。其中泊洛沙姆是目前研究得最深入的制备温度敏感型原位凝胶的高分子材

料。谢悦良等C97以泊洛沙姆为载体材料，制备成了川陈皮素温敏型鼻用原位凝胶。并分别采用扩散池法、无膜溶出法以及渗析池法考察了该凝胶的体外释药特性与机制，研究结果表明川陈皮素原位凝胶通过扩散释放的药物量较少，通过无膜溶出法药物释放完全，主要通过溶蚀方式释药。顶佳音等Cio7以泊洛沙姆407与泊洛沙姆188为温敏型载体材料，采用冷溶法制备参麦温度敏感型原位凝胶制剂。研究发现，参麦温度敏感型原位凝胶的胶凝温度为34. 92 0C，相应孰度为1579. 52 mPa·s，胶凝时间110. 67 s。较参麦注射液具有给药定位性强，提高药物的局部血药浓度等特点，其次具有温敏特性，使用方便，并在短时间内达到相转变以提高患者顺应性。赵亮等C117以泊洛沙姆188和壳聚

糖为热敏材料制备成芦荟温度敏感型眼用原位凝胶。实验研究表明，以质量分数16%的泊洛沙姆188与0. 4%壳聚糖为混合基质制备的芦荟原位凝胶具有适宜的胶凝温度和一定的缓释作用，达到了滴入眼内形成凝胶并且延长滞留时间的目的。

2. 2离子强度敏感型原位凝胶

由于某些多糖类衍生物能够与体液中的阳离子(如K+, Na+, Caz+)络合而改变构象，在用药部位形成凝胶Cz}。较为常用的有去乙酞结冷胶和海藻酸盐。

2. 2. 1去乙酞结冷胶原位凝胶

去乙酞结冷胶(DeacetylatedGellan Gum)，为伊乐藻假单胞菌(Pseudomonas Elodea)分泌的阴离子型脱乙酞化细胞外多糖，由一分子cx}.}v李糖、一分子p}葡萄糖醛酸和二分子p}葡萄糖的四糖重复单元聚合而成Clz-137。去乙酞结冷胶具有温度依赖和阳离子诱导胶凝的特性，一定浓度的去乙酞结冷胶溶液能够与鼻孰液中的阳离子形成孰度适中且持水能力

较强的凝胶，能够延长药物在鼻腔中的滞留时间，从而提高生物利用度，因此去乙酞结冷胶作为基质广泛应用于鼻腔给药系统。罗洁琦等C147以去乙酞结冷胶为材料，制备离子敏感型三七总皂普(PNS)鼻用原位凝胶。释放试验结果显示亲水性药物PNS在凝胶中主要以扩散的方式释放，没有明显的药物突释且释放速度理想。PNS去乙酞结冷胶原位凝胶能延长药物与鼻孰膜的接触时间，给药间隔为12 h。蔡铮等CI s7以去乙酞结冷胶为凝胶基质制得天麻素离子敏感鼻用原位凝胶，并对其体外释药特性与释放机制进行考察。研究表明，天麻素离子敏感鼻用原位凝胶主要通过扩散而非溶蚀方式释药，与天麻素溶液剂相比，在鼻腔内的释药量可因其孰附性而显著增加，且能延长释药时间。

2.2.2海藻酸盐原位凝胶

海藻酸盐(Alginate)是离子敏感型原位凝胶的一个典型代表，是一种天然的聚合物，由p刁-甘露糖醛酸(M)和a }. }J萄糖醛酸(G)残基通过1, 4周痞普键联接构成的线型多糖类嵌段共聚物，其凝胶特性取决于G, M嵌段的比例及离子交联剂的价态和浓度Cz.lz}，当该聚合物与二价阳离子如Cat)接触时立即形成凝胶。以该聚合物制备的原位凝胶具有毒性低、生物相容性及亲水性良好等优点，因此广泛应用于原位凝胶给药系统C1670国外已有学者以海藻酸钠为基质制备了胆茶碱的液体口服制剂M。刘粤疆等CI s7以海藻酸钠和脱乙酞结冷胶为基质制备了苦参碱离子敏感型原位凝胶，研究结果表明，该制剂能延长苦参碱的角膜接触时间，并对辣椒配刺激引起的兔眼部炎症反应有抑制作用。这种剂型有望解决普通滴眼剂眼内滞留时间短、生物利用度不高等问题。

2. 3 pH敏感型原位凝胶

pH敏感型原位凝胶是由于体内外pH的不同而发生相转变。由于体液具有一定的缓冲容量，能够通过改变聚合物周围环境的pH值而诱发胶凝。此类体系的聚合物分子骨架中均含有大量的可解离基团，其胶凝行为是电荷间的排斥作用导致分子链伸展与相互缠结的结果C2, 197。pH敏感型原位凝胶常用的聚合物包括醋酸纤维素酞酸酷(CAP)、丙烯酸类聚合物(如卡波姆)、壳聚糖及其衍生物等。 武昊的等Czo7在制备pH敏感型黄答普眼用原位凝胶剂时选用Carbopol作为形成原位凝胶的关键，同时与高分子交联聚合物HPMC配伍，既作为增稠剂又增加凝胶在眼内的舒适度。制成的黄答普眼用原位凝胶同时具备了良好的缓释效果，达到了延效和增效的作用，并增加了患者的顺应性。陈恩等Czi7制备的柴胡鼻用pH敏感型原位凝胶采用0. 5%卡波姆为凝胶基质，以2% HPMC调节凝胶强度。实验结果表明，药效持续时间明显延长，说明该制剂进入鼻腔后能较好地孰附于鼻孰膜表面，不易被纤毛运动所清除。

3. 可生物降解的水凝胶

水凝胶是指可被水溶胀的半固态交联聚合物网络。智能型水凝胶

(intelligenthydrogelsorsmarthydrogels)是一类对外界刺激能产生敏感响应的水凝胶。典型的外界刺激有温度、pH值、溶剂、盐浓度、光、电场、化学物质等。目前研究最多的是pH敏感型和温度敏感型水凝胶。智能水凝胶按其降解性能可分为可降解性智能水凝胶和不可降解性智能水凝胶。聚丙烯酰胺类、聚丙烯酸类、聚乙烯醇类等水凝胶主要是依赖双键的自由基反应形成以C—C连接为主的交联网络，这种以C—C连接的交联网络通常都是不可降解的。而可降解水凝胶能在机体生理环境下，通过水解、酶解，从高分子、大分子物质降解成对机体无损害的小分子物质，并且这些小分子降解产物通常是体内自身就存在的，如氨基酸、乳酸等，最后，通过机体的新陈代谢完全吸收和排泄，对机体无毒副作用。这类材料可用于控制药物在体内的释放，实现药物靶向输送，使药物在体内能够保持有效的浓度，减小或消除副作用，此外还可以避免免疫排斥以及二次手术等缺陷，因而在生物医学领域有 广泛的应用。 水凝胶的主要应用之一是用作药物释放材料。由于其在人体内使用，因此其必须具有良好的血液相容性和组织相容性。设计和研制一种集良好生物相容性、生物可降解性

和智能型于一身的水凝胶药物释放材料，是一项极具挑战性的课题，对于推动药物控释材料研究的进程具有重要的意义。本文主要综述了可生物降解性智能水凝胶材料的研究现状及其在药物释放体系中的应用，并预测了智能水凝胶可能的发展方向。 目前研究最多的可生物降解智能水凝胶有壳聚糖类和PEG-PLGA等嵌段共聚物类。

1.壳聚糖类

壳聚糖是一个带有阳电荷的天然多糖，是甲壳素脱 去乙酞基后的产物，被誉为“最具潜力的生物高分子”。壳聚糖的生物相容性好，体内可降解，在给药系统中受到特别的关注。但壳聚糖分子中存在较强的氢键，只能溶于稀酸中，且溶解度亦不大；壳聚糖在酸性溶液中不够稳定，即使在室温下也会降解。壳聚糖的溶解、加工过程需要一定的时间，很难满足环境、纺织、日用化妆品、医疗等领域的需要 。通过改性可较好地解决壳 聚糖的溶解性、稳定性和加工性等问题。壳聚糖分子内存在的羟基、氨基等官能团为改性提供了方便。通过引入不同性质的官能团，可得到不同性能和功效的壳聚糖衍生物。在制备智能水凝胶方面，常用的改性方法是复合改性。复合改性主要包括接枝共聚 、辐照和化学 交联 、共混和互穿聚合物网络等方法。壳聚糖 的功能基团可作为反应性基团与合成高分子发生嵌段共聚、缩聚等反应，从而改性壳聚糖，合成具有生物可降解的壳聚糖基新型功能材料。 Mahavinia 等在均相介质中，采用铈引发剂引发丙烯腈与壳聚糖接枝共聚，制备了聚丙烯腈接枝的壳聚糖。该物质水解后，产后了一种具有超吸附能力的智能水凝胶，该凝胶具有超吸收能力、pH敏感和盐敏感，是一种潜在的药物载体。Mahdavinia等还使用过二硫酸钾（KPS）作为自由基引发剂，亚甲基双丙烯酰胺（MBA）为交联剂，制备了丙烯酸（AA）和丙烯酸酰胺（AAM）接枝共聚的壳聚糖。研究了MBA浓度以及AA/AAM比例对其吸水能力的影响。该凝胶体现了两亲性、可逆的pH响应性和盐敏感性等特征。pH可逆性以及水凝胶的“开-关”性质使得这种智能聚合物可望成为生物活性试剂，如药物的载体。俞玫 通过接枝共聚反 应制备了几种壳聚糖接枝聚丙烯酰胺水凝胶，其中以过硫酸钾为自由基引发剂，亚甲基双丙烯酰胺或甲醛为交联剂，并研究了实验因素，如交联剂浓度和单体比率对水凝胶溶胀能力的影响。实验表明该水凝胶具有离子强度、pH值和温度敏感性。这种可随外界因素响应及“开-关”的性质，使此类智能水凝胶有望成为生物制品载体，例如药物载体。而吴国杰等以聚乙烯醇(PVA) 和壳聚糖为原料、以戊二醛为交联剂，在醋酸溶液中合成了聚乙烯醇-壳聚糖复合水凝胶，研究了影响水凝胶溶胀性能的多种因素。聚乙烯醇-壳聚糖复合水凝胶因具有优良的机械强度、生物相容性及生物降解性，同时又具有pH/离子/温度敏感性，因此日益显示其在生物医学材料等领域的重要性。陈欢欢等利用壳聚糖的化学交联和聚乙烯醇（PVA）的物理交联作用来提高壳聚糖/甘油磷酸体系的凝胶密度和凝胶强度，形成互穿网络结构体系，并在甘油磷酸盐作用下形成具有温度敏感pH依赖型的水凝胶，在体温下能迅速成胶。通过交联剂进一步强化后的互穿网络体系结构更致密，机械强度好。Fourier红外光谱证明凝胶中存在交联剂和壳聚糖形成的Schiff’s键。经PVA和化学交联后的温敏凝胶具有更紧密的结构，在原位温敏性可生物降解植入剂应用领域中具有发展潜力。Chen 等成功的制备了包含装载有 成骨形成蛋白（BMP）微球的甲基丙烯酸缩水甘油酯壳聚糖（Dex-GMA）/明胶水凝胶支架。其结果表明，通过改变Dex-GMA与明胶的量，可调节水凝胶的最低临界溶液温度（LSCT）接近体温，从而使BMP能够得到控制释放。该材料具有温敏和可生物降解性，有望应用于药物释放体系和组织工程。杨黎明等采用电子束对壳聚糖和丙烯酸混合水溶液进行辐照，制得了壳聚糖/聚丙烯酸（CS/PAAc）共聚物水凝胶。该水凝胶具有pH敏感性，在强酸性（pH≈1）和碱性（pH＞7）条件下均表现出较好的溶胀性；而在pH＝2～5范围内溶胀率较小。同时，随着辐照剂量的增大，产物的溶胀率也随之增大。在酸性条件下溶胀率增大的效果并不明显，当pH＞6时增大效果较显著。王胜等以聚乙烯醇(PVA)和羧甲基壳聚糖为原料，采用60 Co-γ射线辐照交联制备聚乙烯醇/羧甲基壳聚糖(PVA/CMCh)水凝胶，研究了PVA与CMCh的配比、

温度、pH及离子强度等对PVA/CMCh水凝胶溶胀率的影响。结果表明适当配比的PVA/CMCh水凝胶具有一定的温度、pH及离子敏感性。Cai等 采用γ辐射制备了壳聚糖接枝聚丙烯酰胺水 凝胶，该凝胶具有温敏和pH双重响应。谢云涛等制 备了pH敏感性壳聚糖/聚乙烯醇(CS/PVA)水凝胶，研究了该水凝胶在室温下不同pH值介质中的溶胀比。结果发现，在酸性溶液中，凝胶的溶胀比远大于在碱性溶液中的溶胀比，且其在不同pH值溶液中具有可逆溶胀/收缩行为,对药物氟哌酸具有缓释效果。此外，Boriacchiello等采用共混的方法合成了一种含有丙烯 酸（AA）和丙烯酸甲酯（MA）的壳聚糖水凝胶。由于聚丙烯酸的引入，壳聚糖的溶胀和机械属性大大提高，并且这种物质的溶胀度不随MA/AA比例的变化而变化，而其机械属性则随MA/AA比例的变化而变化。 Khalid等[20] 制备的壳聚糖/环氧乙烷半互穿聚合物网络 （semiIPN，Semi-InterpenetratingNetwork）水凝胶，发现相对于壳聚糖凝胶对照品而言，其对pH更为敏感，且由于亲水性的环氧乙烷链的存在而含有更多的结合水，机械特性更佳。 此外，Chenite等开发了壳聚糖原位凝胶控释系统，通过在壳聚糖溶液中加入生物适应的甘油磷酸盐，使得壳聚糖溶液在低于体温的生理pH值环境中保持液态，体温时在注射原位形成凝胶。体内实验证实了上述注射剂的可靠性和释放药物的有效性。Wu等采用壳聚糖与缩水甘油三甲基氯化铵反应合成了季铵盐壳聚糖（HTCC）。然后又将HTCC与甘油磷酸酯（GP）反应，合成了一种具有热敏和温敏的新型智能水凝胶（HTCC/GP），并且将其作为智能药物释放载体。张杰等制备了基于壳聚糖和多羟基盐类化合物的凝胶给药系统，研究了其柱状凝胶和球状凝胶的制备以及其温度和pH双重感应性。结果表明，该系统在低于室温时呈液态，升温至37℃左右则形成固态凝胶，并且凝胶温度越高，凝胶强度越好。并以VB12为模型药物，对柱状凝胶在不同pH环境下的释放特性进行了表征。

2.嵌段共聚物类

PLGA（Poly(DL-lactide-co-glycolide)）在人体内能 够降解，而且其降解产物对人体无害。它与PEG（Poly(ethyleneglycol)）共聚，能够加速其降解，并能形成具有温度敏感的水凝胶。由于PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物在药物释放领域有广泛的应用前景，因此已成为科学家们研究的另一热点。其中Jeong等在这方面做了大量工作。Jeong等合成的

PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚 物在室温下是可自由流动的溶胶，在体温时则变成透明的凝胶。由于引入了PLGA嵌段，使聚合物能够在体内逐渐降解，最终被排除体外。在原位注射后,形成的凝胶可长期保持完整性。因此，PEG-PLGA-PEG体系可应用于注射的长期药物释放。Jeong等还合成了一类可以克 服分子量限制的温敏性的可生物降解的接枝共聚物——

PLGA-g-PEG。在23℃时，该共聚物水溶液(25%(质量分数))的黏度适宜注射；当温度升高，在30℃时发生溶胶-凝胶（sol-gel）转变；若温度升高至50℃以上，PLGA-g-PEG水溶液出现明显的相分离。该系统在药剂原位注射缓释方面极有潜力。这种共聚物是将DL-丙交酯、乙交酯和环氧链端的聚乙二醇一步开环聚合而成。此外，Chen等采用丙交酯、乙交酯以及乙二醇的开环聚合， 合成了不同嵌段长度的三嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA，并将其用于体内长期控制释放蛋白质。研究表明，增加嵌段长度和浓度有利于降低药物的释放速度。因而改变共聚物PLGA-PEG-PLGA的嵌段长度和浓度，有望用于控制释放药物。Li等将PEG-PLGA-PEG用于控制释放质粒体DNA（pDNA）。结果表明，PEG-PLGA-PEG为控制释放pDNA提供了一个很有前景的平台。它代表了一种新的释放策略，在治疗伤口方面可能作为基因治疗的非病毒载体。林浩等用聚乙二醇PEG1000和4600引 发乙交酯(GA)和L-丙交酯(L-LA)开环共聚合得到一系列数均分子量为3000～7000的PLGA-PEG-PLGA水凝胶材料。综合应用动态粘弹谱仪和相图，系统报道了该凝胶力学性质和溶胶/凝胶转变的关系，凝胶区间的模量在102～104Pa之间。用荧光光谱证明了该三嵌段聚合物形成胶束的性质并测定了临界胶束浓度，验证了凝胶由胶束形成的机理。凝胶中的头孢他定释放呈现一定程度的缓释作用。刘兆民等合成了不同嵌段的可降解的温敏 型聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯共

聚物(PLGA-PEG-PLGA)。用辐照法成功地进行了PLGA-PEG-PLGA分子量的调整。 Shim等采用聚乙二醇（PEG）、聚乙交酯 （PGA）、ε-已内酯（CL）和磺胺二甲嘧啶寡聚物（OSMs）合成了新颖的pH和温度敏感的可生物降解的三嵌段共聚物（OSM-PCGA-PEG-PCGA-OSM）。研究了抗癌试剂紫杉醇（PTX）在该嵌段共聚物中的装载和控制释放。通过体外实验和体内实验表明，OSM-PCGA-PEG-PCGA-OSM是PTX的有效的可注射载体。

3.其它

邱立焱等采用亲核取代引入侧基再进一步修饰 的方法合成了一种新型的可降解聚膦腈——聚膦腈药物控释系统。这种聚合物降解行为表现出强烈的pH响应性，即聚合物的降解在pH为6.0～7.4之间迅速加快。这类聚合物可望作为肠定位口服药物控释制剂的载体材料。 DeJong等开发了一种立体络合物热敏性水凝胶 聚合物系统——右旋糖苷乳酸立体络合物水凝胶控释系统。基于连接到右旋糖苷上的乳酸低聚物的自组装作用，L-乳酸和D-乳酸低聚体被偶联在右旋糖苷上。分别将产物溶解在水中，然后混合，在室温下即可形成水凝胶。这种方法可望被用来将药剂中的活性物质传递到体内而不需要交联剂和有机溶剂。 刘冰等以天然高分子魔芋葡甘聚糖（KGM）和 聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPA）为组分，采用顺序IPN技术合成了KGM/PNIPA互穿网络聚合物凝胶。不同温度下的溶胀实验证明所得凝胶具有良好的温度敏感性，且反应物投料比对其溶胀性能有较大影响。去溶胀和再溶胀实验结果表明，该IPN凝胶能在5min内大量失水或吸水，证明它具有快速的温度响应性。体外降解实验表明，该凝胶依然保持了KGM的生物可降解性及酶降解特异性，且随着IPN网络中KGM组分的增加，凝胶的降解率和降解速率也明显增加。利用所得到的KGM/PNIPA的温敏性和酶降解特异性，可望开发其在 生物医用材料上的用途。如用作口服药物载体，可在室温（20℃左右）下包载药物，在较高温度(体温)依靠体内酶降解释药。由于KGM不被上消化道的胰酶降解，而只能被存在于结肠部位的β-糖苷酶所降解，因而可实现药物的结肠定位释放，有着良好的应用前景。 王云普等以明胶和PVA两种可完全生物降解的 高分子为原料，在室温下合成了戊二醛交联的高分子凝胶网络。溶胀动力学表明，凝胶网络中PVA成分越多，其平衡溶胀比越大。凝胶在酸性介质和碱性介质中的溶胀比较明胶等电点附近的溶胀比大，具有明显的pH敏感性。不同pH条件下的溶胀-消溶胀动力学说明，明胶-PVA水凝胶具有“形状记忆”功能。 杜鹃等制备了含聚（1,3-二氧戊环）链段、具有 pH敏感性的可降解聚合物凝胶网络。该网络可在水中及有机溶剂中溶胀,且由聚（1,3-二氧戊环）构成的水凝胶成分可以在酸性介质中降解,使网络解体。凝胶在碱性介质中的溶胀性比酸性介质要好,随pH值增加,溶胀度增大。在酸性条件下,凝胶会先溶胀后降解。这是由于聚合物凝胶的羧基在碱性条件下更易电离的缘故。 ZHENG等把葡聚糖-烯丙基异氰酸酯（Dex-Al） 和聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）通过紫外交联合成了部分生物降解和热敏性的水凝胶Dex-Al/PNIPAAm。这种既具生物降解性又具热敏性的水凝胶 有可能广泛应用于很多领域，如生物医学和生物工程领域。 张晓丽等采用自由基聚合合成了具有两亲性的 N-异丙基丙烯酰胺(NIPAm)与衣康酸(IA)共聚物水凝胶(NIPAm-co-IA)，利用互穿网络(IPN)技术合成了壳聚糖(CS)异丙基丙烯酰胺与衣康酸互穿网络水凝胶IPN(CS/NIPAm-co-IA)。研究表明，IPN(CS/NIPAm-co-IA)水凝胶具有良好的pH及温度敏感性，研究了其对辅酶A的控制释放，发现其对辅酶A具有良好的控制释放作用。

展望：

其中的原位凝胶新型给药系统以其良好的顺应性及缓控释能力，迅速成为近几年来国外药剂学工作者的研究重点，目前已有成熟的产品问世。随着国内生物技术和药学的迅速发展，原位凝胶在一些难以用传统给药方式给药的不稳定药物以及靶向定位制剂、长效控释制剂等方面具有良好的发展前景。最近有关原位凝胶在中药制剂领域的研究文章报道也逐渐增多，

作为一种可制成不同给药途径的中成药新剂型，正得到日益广泛的重视和应用。原位凝胶不仅可以直接作为药物的载体，还可以作为中药传递系统的载体，如与微囊、微球、纳米粒、脂质体[34]等制备混合载体，所得的药物传递系统可以很好地结合两种给药系统的优点，亦是一个很有发展前景的研究方向。

参考文献：

1. Vinogradov,S.V. Colloidal micro gels in drug delivery applications [J].Cur-rPharm

Des, 2006, 12(36): 4703一12

2. 张翠霞，张文涛，王东凯，等新型的药物传递系统一原位凝胶的研究进展[J].中国医院药学

杂志，2006, 26(4): 459-461

3. 孙海燕，杜兴，沙红玉原位凝胶在滴眼剂中的研究进展[[J]中国药业，2005, 4. 曹红.凝胶剂在中药制剂中的研究进展口].中华实用医学 5. 魏刚，徐晖，郑俊民.原位凝胶的形成机制及在药物控制释放领域的应用口].中国药学杂志，

2003, 38

6. 张翠霞，张文涛，王东凯，等.新型的药物传递系统一原位凝胶的研究进展CT].中国医院药

学杂志，2006

7. Nirmal H. B.，Bakliwal S. R.，Pawar S. P. In Situ gelNew trends in Controlled and

Sustained Drug Delivery Sys-tem口].International Journal of Pharm Tech Research, 2010，2 (2}:1398注408.

8. 项佳音，杨洪军，熊欣，等.常见温度敏感型原位凝胶载体的研究进展[J].中国实验方剂学

杂志，S. Hoffman，A. Afrassiabi，L. C. Dong. Thermally re-versiblehydrogels:II. Delivery and selective removal ofsubstances from aqueous solutions口].J Controlled Re-lease，1986，4:213 X22. 9. Marsha Ritter Jones, MS，Philip B. Massersmith，In}ituforming biomaterials，Oral

Maxillofacial SurgClin N Am14 (2002):29一8.

10. Aman Kant, Suchetha Reddy，Shankraiah. M. M，etal. In situ gelling system}n

overview [J].Pharmacolo-gyonline，2011，2:28 }

11. 谢悦良，范景辉，丁劲松，等.川陈皮素温敏型鼻用原位凝胶体外释药行为研究CT].中国医

药工业杂志，201142

12. 熊欣，陈燕军.可注射参麦温度敏感型原位凝胶的制剂学评价CT].中国实验方剂学杂志，

2012，

13. 赵亮，魏岚.芦荟温度敏感型眼用原位凝胶的研制口].中成药，2012, 741. 14. 魏培，邓树海，李凌冰，等.原位凝胶缓释给药系统的研究进展[J].中国医药工业杂志，2007, 15. 仇海镇，李娟.原位凝胶的研究进展及其在药剂学中的应用口].医学信息，2010, 23 16. 罗洁琦，沙先谊，方晓玲.三七总皂昔离子敏感型鼻用原位凝胶的制备口].中草药，2011, 17. 蔡铮，侯世祥，宋相容.天麻素离子敏感鼻用原位凝胶体外释药研究口].中国中药杂志，2008,

33(7)

18. 何淑兰，尹玉姬，张敏，等.组织工程用海藻酸盐水凝胶的研究进展口].化工进展，2004 , 19. Miyazaki S，Kubo W，Attwood D. Oral sustained deliv-ery of theophylline using

in}itugelation of sodium alginateC1J .JControlled Release，2000，67 (223):275 X80.位凝胶的制备与评价[.TJ.中国现代应用药学，2010，

20. 朱海彦，杨风霞.pH敏感型原位凝胶的研究进展.齐鲁药事，2006, 25 21. 武昊响，刘志东，李琳.pH敏感型黄答昔眼用原位凝胶剂的体外研究口].中国新药杂志，2011,

20

22. JeongB,KimSW,BaeYH.[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2002,54:37-51.

QiuY,ParkK.[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2001,53(3):321-339. 23. 董晓臣,贺继东,王存国,等.[J].高分子通报,2003,4:53-56.

24. 陈先红,郑建华.[J].高分子材料科学与工程,2003,19(3):31-34. 25. 王身国,杨键,万玉青,等.[J].化学通报,2004,4:237-245. 26. 李玉宝主编.生物医学材料[M],北京：化学工业出版社,2003. 27. 朱启忠,赵宏,韩晓弟.[J].资源开发,2005,21(1):63-64.

28. 张伟,林红,陈宇岳.[J].南通大学学报(自然科学版),2006,1(5):29-33.

MahdaviniaGR,Zohuriaan-MehrMJ,PourjavadiA.[J].AdvTechnol,2004,15:173-180.

MahdaviniaGR,PourjavadiA,HosseinzadehH,etal.[J].EuropeanPolymerJournal,2004,40:1399-1407.[11]俞玫.[J].天津化工,2006,3(20):1-3,51. 29. 吴国杰,崔英德.[J].精细化工,2006,23(6):532-535.

30. 陈欢欢,昝佳,林莹，等.[J].清华大学学报:自然科学版,2006,46(6):843-846.

ChenFM,ZhaoYM,SunHH,etal.[J].JournalofControlledRelease,2007,118:65-77. 31. 杨黎明,施丽莉,陈捷，等.[J].辐射研究与辐射工艺学报,2005,5(23):274-277. 32. 王胜,杨黎明,陈捷，等.[J].化学世界,2006, 3:149-152.

CaiH,ZhangZP,SunPC,etal.[J].RadiationPhysics andChemistry,2005,1(74):26-30. 33. 谢云涛,宋鹏飞,何玉凤，等.[J].化工新型材料, 2005,12(33):51-53.

34. BoriacchielloA,AmbrosioL,NettiPA.[J].Materialsin Medicine,2001,12:861-864. 35. KhalidMN,AgnelyF,YagoubiN.[J].EurJPharmSci, 2002,15(5):425-432. 36. CheniteA,ChaputC,WangD,eta1.[J].Biomaterials, 2000,2(21):l55.

37. CheniteA,BuschmannM,WangD,eta1.[J]. CarbohydratePolymers,2001,39(46).

WuJ,SuaZG,MaaGH.[J].InternationalJournalof Pharmaceutics,2006,315:1-11. 38. 张杰,褚良银,张诗博,等.[J].四川大学学报(工程 科学版),2006,38(1):54-58. 39. JeongB,BaeYH,LeeDS,etal.[J].JournalofControlled Release,2000,63:155. 40. JeongB,BaeYH，KimSW.[J].ChemicalCommuni-cations,2001,1(16):516.

41. ChenS,PieperR,WebsterDC,etal.[J].InternationalnalofPharmaceutics,2005,2(288):20

7-218.

42. LiZH,NingW,WangJM,etal.[J].Pharmaceutical Research,2003,20(6):884-888. 43. 林浩,田华雨,孙敬茹，等.[J].高等学校化学学报, 2006,27(7):1385-1388. 44. 刘兆民,常亮,秦莉.[J].辐射研究与辐射工艺学报, 2006,24(6):351-355.

HuynhDP,ShimWS,KimJH,etal.[J].Polymer,2006, 47:7918-7926.

ShimWS,KimJH,KimK,etal.[J].InternationalJournal ofPharmaceutics,2007,331:11-18. 45. 邱立焱，朱康杰.[J].高分子学报,2003,(3):387. DeJongSJ,DeSmedtSC,WahlsMWC,eta1.[J].

Macromolecules,2000