老年痴呆症的药理学研究进展

󰀁小专论󰀁

老年痴呆症的药理学研究进展

石󰀁平,张黎萍

(1.南京医药合肥大药房连锁有限公司,安徽合肥

摘要:本文从神经病理学、脑内生物化学递质两方面综述了老年痴呆症的病因学研究概况;回顾了目前在与中枢胆碱能神

经有关的和与󰀁淀粉样蛋白有关的痴呆动物模型的研究进展;从化学药和中医药两个方面详细阐述了老年性痴呆治疗药物的研究进展。

关键词:老年痴呆症;药理学;研究进展

老年痴呆症(Alzheimers'disease,AD)是一种病因未明的神经退行性疾病。这种疾病主要特征是记忆损失和日常行为能力的丧失、认知障碍和人格改变。病程为5~10年左右。随着人类寿命的延长,其发病率逐年上升。目前全世界已有1700~2000万患者,科学家指出,如果未找到有效的治疗方法,2025年全球预计将有2200万AD患者,到2050年患者人数将达4500万[1]。老年痴呆已成为人类的第3大杀手,仅次于肿瘤及心血管疾病,给社会、家庭、患者带来沉重的负担和痛苦。本文就老年痴呆的病因学、动物模型、药物治疗等方面的研究进展进行综述。1󰀁病因学研究进展

1.1󰀁神经病理学因素󰀁AD的主要神经病理变化有脑萎缩,神经细胞减少,出现神经元纤维缠结和老年斑沉积[2]。AD病人的大脑皮质普遍萎缩,以边缘系统和皮质联合区最为明显,嗅球和嗅皮质亦受到相当的损害。神经细胞的丢失是AD脑的一个特点,细胞丢失的主要脑区包括皮质联合区、海马、内侧嗅皮质、杏仁核等。AD患者海马中神经细胞的损害,为其近期记忆障碍提供了很好的解释。边缘系统的其他区域(嗅球、嗅皮质、杏仁核󰀁󰀁)和下丘脑的病理性损伤则常可能与AD病人的异常行为(失控性暴行和食欲异常等)有关。AD尸检发现70%脑实质和脑周围出现两种病变,一是在脑神经细胞内,引起脑神经细胞纤维的󰀁缠结󰀁、󰀁交联󰀁;二是在脑神经细胞外形成斑块,集聚在已迟化或已经死亡的神经细胞外围。两种病变都发生在海马区(控制情绪和记忆)、皮质部位(控制语言)。

1.2󰀁生物化学因素󰀁AD患者脑细胞产生的神经递质有缺损,其中胆碱能神经递质的缺损非常明显。患者脑组织中乙酰胆碱含量明显减少,而合成乙酰胆碱的胆碱乙酰化转移酶活性降低,分解乙酰胆碱的乙酰胆碱酯酶活性明显增高,从而使乙酰胆碱含量明显减少。AD患者脑内的去甲肾上腺素能、5-羟色胺能、多巴胺能、7-氨基丁酸能神经的递质含量及相应受体的数目也不同程度的减少[3]。AD患者脑中蛋白质斑块,其主要成分是淀粉样蛋白(amyloidprotein,󰀁-AP)。󰀁-AP来源于其前体APP(amyloidprecuserprotein,APP),APP对身体并不都有害,在低浓度时,对末分化、不成熟的神经元有营养作用;在高浓度,则有毒性作用,可以引起神经纤维退行性病变。

2󰀁动物模型研究

1

2

230001;2.北京市崇文区光明医院,北京100061)

老年痴呆的动物模型主要有与中枢胆碱能神经有关的AD动物模型和与󰀁淀粉样蛋白有关的AD模型等。2.1󰀁中枢胆碱能神经有关的AD动物模型󰀁乙酰胆碱在AD的病因学中起到较为关键的作用,大部分痴呆症状与乙酰胆碱减少有关,因此目前采用较多的动物模型是从减少大脑皮质乙酰胆碱量入手。目前采用的此类模型主要有:2.1.1󰀁兴奋性毒素损伤基底神经核(nucleusbasalisofMey-nert,NBM)所致的AD动物模型󰀁NBM主要由中枢胆碱能神经元组成,同时NBM发出纤维投射到大脑皮质广泛区域及嗅球。MuirJL指出与AD相关的记忆和学习障碍是由于NBM的细胞胆碱能神经元变性所引起。故NBM损伤被广泛用于制作AD模型。大鼠单侧注射鹅膏蕈氨酸,损毁NBM胆碱能神经元,表现为学习记忆能力下降,大脑皮层和海马ChAT活性降低,大脑皮层和海马M受体结合容量下降,大脑基底核大细胞性神经团面积变小,细胞数量减少,突触数量显著减少[4]。1991年Farooque等的研究表明,注射鹅膏蕈氨酸后10d,前脑皮层的胆碱乙酰化转移酶活性下降[5]。1996年马涤辉等观察到,单侧注射鹅膏蕈氨酸损伤NBM的大鼠海马及丘脑组织中5-HT含量明显下降,与临床AD患者脑内5-HT变

化类似[6]。海人藻酸破坏NBM模型应用也较广,1997年李琳的实验结果证实,海人藻酸毁损NBM的大鼠学习和记忆能力下降,A󰀁和󰀁蛋白样免疫神经元增多,细胞水肿、溶解,溶酶体和微管增加,突触密度减少,变性坏死细胞形成与人AD相似的老年斑[7]。2.1.2󰀁选择性损伤基底前脑(BF)胆碱能神经元的AD动物模型󰀁基底前脑胆碱能神经元变性在AD神经病理改变中占重要地位,它可引起某些认知障碍。基底前脑神经元可表达神经生长因子(NGF)的受体,而NGF对基底前脑胆碱能神经元的发育和存活起重要作用,现在普遍认为在前脑,基底NGF低亲和力受体仅存在于胆碱能神经元,NGF受体有结合NGF并入胞转运作用。实验表明,NGF及其受体的改变是引起神经元退行性疾患胆碱能功能障碍的因素之一,因此可以通过NGF受体的介导作用制备AD模型。白喉毒素结合的NGF可以导致前脑胆碱能神经元损伤模型。1989年KMdo等将白喉毒素结合的NGF注入基底前脑胆碱能神经元终末,通过NGF受体的入胞作用将毒素带入胞体内,引起同侧胆碱能神经元(含有NGF受体)受损,而其他非胆碱能神经元󰀁如多巴胺能神经元󰀁及通过基底前脑的纤维通路并未受损[8]。2.1.3󰀁电解损伤基底核的AD动物模型󰀁电解损伤NBM,皮质乙酰胆碱含量明显减少,动物记忆障碍。1992年宫斌等[9]以电损伤大鼠右半球中缝核群(1mA,30s)造成拟痴呆模型,结果显示:拟痴呆大鼠大脑皮层,海马和小脑组织中󰀁1受体结合容量较正常对照组显著降低。同时拟痴呆大鼠脑组织中的M及󰀁-氨基丁酸受体也显著降低,尤其是拟痴呆大鼠也有行动迟缓,记忆力减退等症状。1997年POP0VIC等[10]通过

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双侧电解损伤基底核(NBM)导致许多行为缺陷,如:主动回避功能下降,抑郁性行为等。所有的结果都显示电解损伤基

底核制备的模型可用作老年痴呆的动物模型。但是电解损伤的拟痴呆模型大鼠脑不同分区组织中单胺氧化酶B(MAO-B)活性较青年组没有升高,而单胺氧化酶作为脑组织老化相关酶已被国内外学者证实,因此本模型也存在不足的缺陷,有待改进。

2.2󰀁与󰀁淀粉样蛋白有关的AD模型󰀁1989年Yanker等证实:Alzheimer病患者的淀粉样前体蛋白的碎片具有神经毒性,因此考虑脑内灌注󰀁淀粉样蛋白复制痴呆模型。1991年SallyAFfrautschy等将A󰀁注射入海马以造成痴呆模型,刚果红染色检验发现注射部位有染色阳性物质沉淀,比尔肖夫斯基法银染阳性显示有营养不良性轴突出现,注射A󰀁1个月后,海马中肉眼可见明显的神经元丢失,尤其在齿状回[11]。1995年至1996年,Nabeshima-T等用微型渗透压泵给大鼠大脑脑室内灌注A󰀁,经水迷宫和被动回避试验证实大鼠认知功能受到损害,并且大脑前端皮层和海马内胆碱乙酰转移酶活性明显下降,这些结果显示A󰀁灌注导致了中枢神经系统功能障碍[12]。

3󰀁治疗药物研究进展

3.1󰀁化学药治疗研究进展3.1.1󰀁胆碱能药物󰀁胆碱能神经递质的缺损是AD发病时的主要病理变化,也是引起各种症状的主要原因。目前治疗老年痴呆的该类药物主要从抑制胆碱酯酶和促进乙酰胆碱释放两个方面入手。(1)胆碱酯酶抑制剂[13]:胆碱酯酶抑制剂通过减少突触间隙处胆碱酯酶对突触前神经元释放的乙酰胆碱的水解,增加了此处乙酰胆碱的含量,因此对该症有一定疗效。他克林为一非选择性可逆性抗胆碱酯酶药,可抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。1993年即获批准用于治疗老年痴呆症。此药半衰期为2~4h,需每日4次给药。在一项为期30周的临床试验中,663例病人在用药160mg󰀁d-1后,其中5.9%认知功能改善,5.7%全身症状好转,但有55%因不良反应退出试验,其主要不良反应为无症状性转氨酶升高。多奈哌齐是一可逆性的、选择性抗胆碱酯酶药,已于1996年上市用于治疗老年痴呆症。与他克林相比,此药外周抗胆碱酯酶活性较小,半衰期较长,仅需每日1次给药。1291例病人以5~10mg󰀁d-1剂量,用药24周,其中4.1%认知功能改善,6.3%全身症状好转,只有16%退出试验,主要不良反应是恶心、呕吐、腹泻。庚基毒扁豆碱为毒扁豆碱的亲脂性衍生物,是一种口服有效的胆碱酯酶抑制剂。其毒性仅为毒扁豆碱的1/6,无明显副作用。目前正在进行III期临床。

(2)乙酰胆碱释放增强剂:T-588[14]为日本富山化学公司研究的新药,是一种苯并噻芬的衍生物。能增加乙酰胆碱及去甲肾上腺素的释放和增强PC-l2细胞依赖神经生长因子的形态学分化。临床前研究显示,T-588在脑中分布良好,能保护脑缺氧损害,在各种动物遗忘症模型中可减轻慢性时相的学习与记忆缺失。东莨菪碱为毒蕈碱M2受体拮抗剂,突触前胆碱能神经末梢的毒蕈碱受体是调节乙酰胆碱释放的自体受体。通过负反馈机制调控乙酰胆碱的释放,而突触前M2受体拮抗剂通过阻滞这一反馈过程可使神经递质的释放增强。奈非西坦[15]为钙通道调节剂,可以通过调节钙离子的流入增强乙酰胆碱的释放。奈非西坦对乙酰胆碱释放的增强

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可能是其依赖cAMP(环磷酸腺苷)的蛋白激酶增强钙通道活性,而钙离子流入N型通道可引发突触前神经末梢乙酰胆碱的释放。通过对大脑皮质的作用,增强认知能力和防止学习、记忆的损伤。奈非西坦在日本已进入III期临床试验。3.1.2󰀁促智药[16]󰀁这类药物通过增进脑功能,改善学习记忆而达到对AD对症治疗的目的。吡拉西坦具有抗大脑缺氧、增加脑血流量的作用,可促进大脑对磷脂和氨基酸的利用,增强大脑对蛋白质的合成,促进大脑的信息传递,提高记忆能力。近年来的药理研究表明吡拉西坦对谷氨酸受体有较强的亲和作用,通过对NMDA(N-甲基-D-门冬氨酸盐)受体的

直接刺激和调节部位的调节来增加NMDA受体的密度和活性。吡拉西坦能促进乙酰胆碱的释放,增加脑内胆碱受体的密度,从而改善记忆。吡拉西坦可恢复单胺类递质间的平衡,使紊乱的学习记忆功能得到恢复。茴拉西坦与吡拉西坦是同类药,可通过血-脑屏障,抗大脑皮层缺氧,活化大脑细胞,增加磷脂吸收及脑蛋白质的合成。茴拉西坦可刺激中枢神经系统中的某些谷氨酸受体,特别是NMDA和AMPA(󰀁-氨基-3-羟基-4-异恶唑-丙酸)受体。前者被认为在学习、记忆过程及在󰀁长期增强󰀁神经元反应的维持期中起关键作用,后者形成

学习的基础,并导致蛋白质合成和生长新的神经突触。该药能改善长期和短期记忆及学习等功能。3.1.3󰀁神经细胞保护剂󰀁主要包括自由基清除剂和抗氧化剂类药物。超氧化物歧化酶(SOD)可与自由基产生歧化反应,是自由基有效清除剂。清除自由基的抗氧化剂类主要有VE(维生素E)、Vc(维生素C)、󰀁胡萝素及微量元素硒等,VE和VC能减少血液中的自由基。硒是构成谷胱甘肽过氧化酶的成分,可清除过氧化氢,保护血红蛋白,阻止细胞膜被氧化。老年人若多食用富含清除自由基的抗氧化剂的食物则对预防痴呆症的发生会有帮助。3.1.4󰀁神经生长因子[17]󰀁AD患者的行为失常主要是由于特定的神经元数目减少。许多神经营养因子具有促进胆碱能神经元的存活和分化作用,尤其是NGF(神经生长因子)。动物实验表明NGF能防止轴突损伤的基底前脑胆碱能神经元变性、死亡,并能改善老年动物的胆碱能功能,当胆碱能神经元向海马的投射因轴突中断而受损时,脑室内注射NGF可防止这些神经元退化。可以预计,AD患者注射NGF后可以减缓胆碱能神经元退化的速度,并改善病人的认知能力。3.1.5󰀁NMDA(N-甲基-D-门冬氨酸盐)受体拮抗剂[18]󰀁NM-DA受体为谷氨酸盐受体亚型,而谷氨酸盐已经被认为足以影响高达70%总量的中枢神经系统兴奋性突触电信号传递,由此对认知和学习等神经功能起关键作用。但谷氨酸盐水平过高亦会产生兴奋毒性,进而导致神经元神经细胞死亡,后者正是包括阿尔海默氏病在内神经退行性疾病的主要病原学因素之一。美金刚胺是第一个在阿尔茨海默氏病和血管性痴呆方面有显著疗效的NMDA受体拮抗剂。能够通过拮抗NMDA受体而阻止过多谷氨酸盐的释放,具有纠正或恢复谷氨酸盐平衡的生理活性。美金刚胺对NMDA受体呈非竞争性拮抗,因此不会干扰谷氨酸盐在其固有神经网络中的作用。本品对其他受体亲和力小,对其他药物如多奈哌齐的药理作用无影响。美金刚胺口服吸收良好,半衰期60~80h。该品种目前已经通过美国FDA批准,在美国和欧洲等国家上市,临床使用表明对中度和严重的阿尔茨海默尔氏病人疗效明显,与多

󰀁1126󰀁安徽医药󰀁AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal󰀁2007Dec;11(12)

老年痴呆症危害人类的健康,其发病率逐年上升。目前,仍未找到有效的治疗方法;动物的模型研究只是在不同侧面

反映一些问题;药物的治疗只能在部分病例中起到一定效果,不能从根本上解除病因。临床工作者和药学工作者应对AD给予高度重视,这对提高人类生活质量和延续人类的生命有着积极作用。参考文献:

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奈哌齐同用疗效可得到加强。

3.1.6󰀁雌激素类药物[19]󰀁雌激素是维持妇女正常生理与心

理所必需的内源性活性物质。在中枢神经系统中,它不仅作用于脑内与生殖相关的神经而影响生殖过程,而切还作用于与认知功能相关的神经回路,影响学习和记忆。在日本横滨举行的第九届国际更年期学会世界大会上,从事妇女健康研究的专家发布了最新研究结果,已有数据证明雌激素或雌激素替代疗法可改善脑部功能的退化,在防止和延缓早老性痴呆病上具有潜力。

3.1.7󰀁其他药物[20]󰀁甲钴胺:是含有甲基的甲基维生素B12,其主要作用是促进核酸蛋白合成的辅酶,渗透神经组织好,故可对损伤的神经组织起到修复作用。非甾体类抗炎药:长期以来,AD病被疑有炎症存在,使用非甾体类抗炎药,可能干扰该炎症过程,从而减缓疾病的发展。

3.2󰀁中医药治疗研究进展3.2.1󰀁单味药󰀁人参[21]对多种实验动物学习记忆障碍有明显的保护作用,可促使正常动物的学习记忆能力。对小鼠脑内DNA、RNA和蛋白质生物合成有不同程度的促进作用。人参总皂苷对大鼠脑缺血再灌注损伤有明显保护作用,表现在它可以增加脑血流量,减轻脑水肿超微结构损伤,其保护作用又与抑制钙超载密切相关,而钙超载与痴呆发生又有一定联系。

绞股蓝[22]本品对D-半乳糖造成的学习记忆功能障碍具

有明显保护作用。并降低脑内MAO-B活性和脂褐质的堆积。本品总皂苷可改善樟柳碱造成的小鼠记忆获得不良和40%乙醇造成的记忆再现缺损,说明本品能增进小鼠学习和记忆能力。

银杏叶[23]本品的醇与水提取物均能明显改善由硝酸钠及东莨菪碱引起的神经损害,醇提取物的作用强于水提取物,且对正常成年小鼠也有促进记忆作用。银杏叶提取物能提高脑胆碱能神经功能,增加脑血流量,提高缺血脑组织对葡萄糖的摄取量和代谢率;减少脑组织耗氧量,具有保护脑神经细胞膜以及抗血栓、抗氧化、抗过敏、提高免疫力等功能。其口服液及片剂治疗脑供血不足引起的眩晕、头痛、记忆减迟、智力下降等均有很好疗效。3.2.2󰀁复方制剂󰀁清宫长春丹[24]由天冬、麦冬、熟地、杜仲、人参、枸杞子、菟丝子、五味子等药组成。选择154例60岁以上的老年人连续服药8个月,结果有63例服药后记忆力、心智敏捷度、注意力和学习能力等智能组成因素均有改善,其作用机制与直接改善中枢神经系统功能、抗自由基等作用有关。启灵开智汤由何首乌、补骨脂、白芍、川芎、枳实、茯苓、钩藤组成。如有幻觉梦游者加仙鹤草;有梦多失眠者加炒枣仁,生龙牡;有烦躁易怒者加天竺黄,制胆星。水煎服,2个月为一疗程。结果37例老年性痴呆患者服用,总有效率达94.5%。

脉络宁注射液[26]由石斛、元参、牛膝等组成。为治疗血栓闭塞性脉管炎,脑血栓后遗症,静脉血栓形成的中药注射剂。应用本品治疗36例血管性痴呆,所有病例均有不同程度的记忆障碍,认识功能障碍以及性格变化的改善。治疗结果显示,记忆提高44.4%,语言改善91.6%,视空间技能改善64.2%,情感好转80%,认识提高52.2%。4󰀁结语

[25]

安徽医药󰀁AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal󰀁2007Dec;11(12)󰀁1127󰀁

安徽省2006年戒毒机构收治/收戒的药物滥用者监测情况分析

黄󰀁萍

(安徽省药品检验所ADR办公室,安徽合肥󰀁230051)

摘要:目的󰀁了解安徽地区2006年药物滥用者现状,为有关

部门采取预防措施提供依据。方法󰀁采用国家统一设计的󰀁药物滥用监测调查表󰀁,对2006年安徽地区监测到的987例自愿、强制和劳教戒毒人员进行系统的资料收集并做回顾性分析。结果󰀁同2005年相比,2006年监测数据在药物滥用人群的分布、人口学特征、与药物滥用有关行为、使用/滥用精神活性物质种类等方面均发生变化。结论󰀁应加强对药物滥用者使用新型毒品滥用行为的干预,使其改变高危行为。建议积极探索多种形式的戒毒康复模式,加强对药物滥用者的健康教育。

关键词:药物滥用;流行病学调查

󰀁󰀁为了解在安徽地区2006年药物滥用者的行为特点,掌握药物滥用者的人口学特征、滥用物质种类、滥用方式等信息,确定安徽省药物滥用基本情况及可能发展趋势,为省内及全国范围内及时和有针对性地进行药物滥用的防治、麻醉和精神药品的管制以及相关政策的制定提供依据和支持[1]。按回顾性研究的方法,对在2006年收集到的987例药物滥用者资料进行了统计研究,并与安徽省2005年部分结果进行了比较[2,3],现分析报道如下。

1󰀁监测对象、监测工具和调查员

1.1󰀁监测对象󰀁2006年度安徽省药物滥用监测调查对象主要为:全省公安机关设置的强制戒毒所、司法机关设置的劳教戒毒机构和卫生部门批准开设的自愿戒毒机构等收治的药物滥用人员。

1.2󰀁监测工具󰀁采用国家药物滥用监测中心编制的󰀁药物滥用监测调查表󰀁。结构化的监测调查表包括人口学特征、药物滥用史与现况、艾滋病病毒感染及其它传染性疾病的实验室检查和临床诊断结果、戒毒治疗方法等方面共计24项调查内容。

1.3󰀁调查员󰀁由十家监测单位具有专业知识和工作经验的医务人员(或管教人员)担任。

2󰀁监测方法

对监测时限内收治/收戒的药物滥用者,由调查员根据药物滥用者对调查内容的自述和监测机构进行的医学检查结果,完成󰀁药物滥用监测调查表󰀁的填写工作。3󰀁信息采集时间及方式

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3.1󰀁起止时间󰀁2006年1月1日至2006年12月31日。

3.2󰀁信息采集方式󰀁安徽省收治/收戒人员信息由各戒毒机构每月通过互联网登录󰀁药物滥用监测信息管理系统󰀁向国家药物滥用监测中心直接在线上报药物滥用监测信息。4󰀁监测数据的质量控制4.1󰀁调查表设计填写质量控制󰀁采用结构化问卷设计的󰀁药物滥用监测调查表󰀁,包括19项必须填写的主要调查项目和5个基本调查项目,分别由调查对象和监测机构回答有关调查内容。调查项目之间存在互验证关系,为检查调查资料的可靠性和真实性提供基本判断,逻辑上的不一致将提示调查表内容缺乏真实性,调查数据不能采用。4.2󰀁统计分析质量控制󰀁有效表格入选标准为:(1)填写时间为2006年1月1日至2006年12月31;(2)5个基本调查项目未填写󰀁2项;(3)19个必须填写的主要调查项目无一遗漏。4.3󰀁在线直报数据的质量控制󰀁󰀂药物滥用监测网络信息管理系统󰀁对在线直报数据的质量控制包括:(1)对各项调查内容的填写设有自动检查功能,以保证提交数据记录完整;(2)计量型和日期型数据设有录入阈值自动校验功能,以保证提交数据记录合理;(3)部分相关的调查项目设有逻辑一致性校验功能,以保证提交的数据记录可靠。凡是出现调查内容填写不完整、计量和日期型数据填报错误或录入错误、逻辑检查结果不正确的调查表,信息管理系统将拒绝在线直报数据登录数据库,并给出提示错误信息。

5󰀁监测结果5.1󰀁󰀁药物滥用监测调查表󰀁上报情况󰀁2006年里,全省十家戒毒机构上报󰀁药物滥用监测调查表󰀁987份,有效率为100%;987份调查表中,37.49%(370份)来自强制戒毒机构,18.84%(186份)来自自愿戒毒机构,43.67%(431份)来自4家劳教戒毒机构。

5.2󰀁人口学特征5.2.1󰀁性别󰀁2006年安徽省监测报告的987份有效报表中,男性占86.32%,女性占13.68%,男性与女性构成比为1󰀁0󰀁15,女性比例较低。同2005年安徽省监测报告相比,女性药物滥用者的监测报告比例下降了7.95%。5.2.2󰀁年龄󰀁2006年安徽省监测报告显示,药物滥用者进入戒毒机构时的平均年龄为31󰀁6.01岁。年龄主要分布在

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(收稿日期:2007-04-03)